Las denuncias concretas de abusos y las discusiones teóricas sobre la duda indiana no cesaban en España, sino que arreciaban a mediados del XVI. Desde hacía años venían, siempre enfrentadas, dos corrientes de pensamiento. Un sector, compuesto más bien por juristas laicos, en el que se contaban Martín Fernández de Enciso, el doctor Palacios Rubios, Gregorio López y Solórzano Pereira, seguían la doctrina clásica del Ostiense, cardenal Enrique de Susa, en la Summa aurea (1271), que atribuía al Papa, Dominus orbis, un dominio civil y temporal sobre todo el mundo. Otros, en general teólogos y religiosos, más próximos a Santo Tomás, como John Maior, Las Casas, Francisco de Vitoria, fray Antonio de Córdoba, fray Domingo de Soto o Vázquez Menchaca, rechazaban la validez de la donación pontificia de las Indias, y fundamentaban en otros títulos, como ya hemos visto, la acción de España en las Indias.

A tanto llegaba en la Península la tensión de estas dudas morales, que el Consejo de Indias propuso al rey en 1549 suspender las conquistas armadas y debatir el problema a fondo. Así lo decidió el Rey en 1550, pues las conquistas, de proseguirse, habían de ser realizadas según él quería, «con las justificaciones y medios que convenga, de manera que nuestros súbditos y vasallos las puedan hacer con buen título y nuestra conciencia quede descargada».

El gran debate se inició en agosto de 1550, en la Junta de Valladolid, y los dos campeones contrapuestos fueron Juan Ginés de Sepúlveda y el padre Bartolomé de Las Casas, que acababa de renunciar a su sede episcopal. Tres grandes teólogos dominicos, Melchor Cano, Domingo de Soto y Bartolomé de Carranza moderaron la polémica. Y fue Soto, presidente de la junta, el encargado de centrar el debate:

Se trataba de saber «si es lícito a S. M. hacer guerra a aquellos indios antes que se les predique la fe, para sujetarlos a su imperio, y que después de sujetados puedan más fácil y cómodamente ser enseñados y alumbrados por la doctrina evangélica. El doctor Sepúlveda sustenta la parte afirmativa, el señor Obispo defiende la negativa» (Céspedes n.36; BAE 110, pag.293-348).

Sepúlveda, ateniéndose al tema, expuso de modo conciso, y sin descalificaciones personales, su pensamiento acerca de la validez de la donación pontificia, y acerca del derecho, más aún del deber que un pueblo más racional tiene de civilizar a otro más primitivo. Este derecho sería tanto más patente si el pueblo bárbaro practicara atrocidades contra natura, y si el hecho de dominarlo, guardando la moderación debida en los medios, estuviera orientado a la evangelización. Sería ilusoria la posibilidad de evangelizar en tanto no se consiguiera una pacificación suficiente de los referidos pueblos bárbaros.

Las Casas, partiendo de un pensamiento más cristiano y mucho más sensible a los derechos de la persona, atacó con fuerza las tesis precedentes y las personas de quienes las sustentaban, y en prolongadas intervenciones, denunció -unas veces con verdad y otras sin ella- las atrocidades cometidas en las Indias.

Sobre estas crueldades y excesos, Sepúlveda alegaba que «en la Nueva España [México], a dicho de todos los que de ella vienen y han tenido cuidado de saber esto, se sacrificaban cada año más de veinte mil personas, el cual número multiplicado por treinta años que ha se ganó y se quitó este sacrificio, serían ya seiscientos mil, y en conquistarla a ella toda, no creo que murieran más número de los que ellos sacrificaban en un año» (objeción 11ª).

Esto era para Las Casas una difamación intolerable de los indios:

«Digo que no es verdad que en la Nueva España se sacrificaban veinte mil personas, ni ciento, ni cincuenta cada año, porque si esto fuera no halláramos tan infinitas gentes como hallamos. Y esto no es sino la voz de los tiranos, por excusar y justificar sus violencias tiránicas y por tener opresos y desollar los indios».

Sin embargo, autores modernos mexicanos, como Alfonso Trueba en su libro sobre Cortés, basándose en los datos de las crónicas primitivas y en el estudio del calendario religioso mexicano, calculan que «en el imperio azteca se sacrificaban veinte mil hombres al año» (100).

En fin, los dos polemistas, no sin razón, se atribuyeron la victoria en el debate.