Se remediaron algunos de los abusos más patentes de la primera hora, pero las cosas seguían estando muy mal. De los 100 o 200.000 indígenas, o quizá un millón, de La Española, en 1517 sólo quedaban unos 10.000. En los años siguientes, aunque no en proporciones tan graves, se produjo un fenómeno análogo en otras regiones de las Indias. ¿Cómo explicarlo? No puede acusarse simultáneamente a los españoles de asesinos y de explotadores de los indios, pues ningún ganadero mata por sadismo el ganado que está explotando. Tuvo que haber, además de las guerras y malos tratos, otra causa...
Y la hubo. Hace tiempo se sabe que la causa principal de ese pavoroso declive demográfico se debió a las pestes, a la total vulnerabilidad de los indios ante agentes patógenos allí desconocidos. En lo referente, concretamente, a la tragedia de La Española, donde la despoblación fue casi total, estudios recientes del doctor Francisco Guerra han mostrado que «la gran mortalidad de los indios, y previamente de los españoles, se debe a una epidemia de influenza suina o gripe del cerdo» (La Cierva, Gran Hª pag. 517). El mexicano José Luis Martínez, en su reciente libro Hernán Cortés, escribe que el «choque microbiano y viral, según Pierre Chaunu, fue responsable en un 90% de la caída radical de la población india en el conjunto entonces conocido de América» (pag.19).
Por lo demás, no se conoce bien cuánta población tenía América en tiempos del descubrimiento. Rosenblat calcula que en las Indias había «al tiempo de la Conquista 13.385.000 habitantes. Pues bien, cuarenta años después, en 1570, ella se había reducido a 10.827.000» (Zorrilla, Gestación pag.81). Otros autores, como José Luis Martínez, siguiendo a Borah, Cook o Simpson, del grupo de Berkeley, dan cifras muy diversas, y consideran que el número «de 80 millones de habitantes en 1520 descendió a 10 millones en 1565-1570» (Cortés pag.19). Parece, sin embargo, que sí hay actualmente coincidencia en ver las epidemias como la causa principal del trágico despoblamiento de las Indias, pues caídas demográficas semejantes se produjeron también entre los indios sin acciones bélicas: «Tal es el caso, escribe Alcina, de la Baja California que, entre los años 1695 y 1740, pierde más del 75 por 100 de su población, sin que haya habido acción militar de ningún género» (Las Casas pag.54; +N. Sánchez-Albornoz, AV, Historia de AL pag.22-23).
Concretamente, el efecto de las epidemias en México, al llegar los españoles, fue ya descrito por el padre Mendieta, a fines del XVI, cuando da cuenta de las siete plagas sucesivas que abrumaron a la población india (Historia ecl. indiana IV,pag.36). La primera, concretamente, la de 1520, fue de viruela, y «en algunas provincias murió la mitad de la gente». De esa misma plaga leemos en las Crónicas indígenas: «Cuando se fueron los españoles de México [tras su primera entrada frustrada] y aun no se preparaban los españoles contra nosotros se difundió entre nosotros una gran peste, una enfermedad general... gran destruidora de gente. Algunos bien les cubrió, por todas partes [de su cuerpo] se extendió... Muchas gentes murieron de ella. Ya nadie podía andar, no más estaban acostados, tendidos en su cama. No podía nadie moverse... Muchos murieron de ella, pero muchos solamente de hambre murieron: hubo muertos por el hambre: ya nadie tenía cuidado de nadie, nadie de otros se preocupaba... El tiempo que estuvo en fuerza esta peste duró sesenta días» (León-Portilla, Crónicas pag.122; +G. y J. Testas, Conquistadores pag.120).
De todos modos, en los comienzos y también después, la despoblación angustiosa de los indios en toda América, aunque debida sobre todo a las epidemias, tuvo otras graves causas: el trabajo duro y rígidamente organizado impuesto por los españoles, al que los indios apenas se podían adaptar; la malnutrición sufrida con frecuencia por la población indígena a consecuencia de requisas, de tributos y de un sistema de cultivos y alimentación muy diversos a los tradicionales; los desplazamientos forzosos para acarreos, expediciones y labores; el trabajo en las minas; las incursiones bélicas de conquista y los malos tratos, así como las guerras que la presencia del nuevo poder hispano ocasionó entre las mismas etnias indígenas; la caída en picado del índice de natalidad, debido a causas biológicas, sociales y psicológicas...